Candida parapsilosis oporna na flukonazol – zagrożenia w zakażeniach szpitalnych

Jakie zagrożenia niesie Candida w zakażeniach szpitalnych?

Grzyby z rodzaju Candida zajmują pierwsze miejsce wśród patogenów oportunistycznych wywołujących choroby u ludzi i odpowiadają za 10-15% zakażeń szpitalnych. Inwazyjna kandydoza stanowi najczęstszy typ nosokomianych zakażeń wywoływanych przez Candida. Do najczęstszych czynników ryzyka rozwoju inwazyjnej infekcji kandydowej należą: stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania, leków immunosupresyjnych, obecność centralnego cewnika żylnego (CVC), stosowanie implantów i urządzeń protetycznych, całkowite żywienie pozajelitowe (TPN), neutropenia oraz przeszczep nerki. Chociaż ponad połowa przypadków kandydozy szpitalnej jest wywoływana przez C. albicans, w ostatnich latach obserwuje się wzrost znaczenia gatunków nie-albicans, w tym C. parapsilosis.

Wzrost znaczenia gatunków nie-albicans wynika z czynników takich jak postęp w technikach laboratoryjnych, rosnąca liczba pacjentów z niedoborami odporności, długotrwałe stosowanie kortykosteroidów i leków immunosupresyjnych, przedłużone pobyty w szpitalu, stosowanie zaawansowanych systemów podtrzymywania życia oraz zróżnicowany poziom oporności na powszechnie stosowane leki przeciwgrzybicze. Szczególnie niepokojące jest prawdopodobieństwo oporności na powszechnie stosowane leki przeciwgrzybicze wśród gatunków Candida nie-albicans.

Czy współczesne wytyczne wpływają na podejście do leczenia kandydemii?

W najnowszym badaniu retrospektywnym, obejmującym 22-letni okres obserwacji (1997-2019) w szpitalu uniwersyteckim trzeciego stopnia referencyjności z 1000 łóżkami, naukowcy przeanalizowali przypadki kandydemii wywołanej przez szczepy C. parapsilosis oporne na flukonazol. Badanie objęło 88 pacjentów z zakażeniami opornymi na flukonazol (MIC ≥ 4 µg/mL) oraz 85 pacjentów z grupy kontrolnej z zakażeniami wrażliwymi na ten lek. Pacjenci byli hospitalizowani na różnych oddziałach, w tym onkologii, hematologii, chirurgii ogólnej, chorób płuc, chirurgii klatki piersiowej, pediatrii, neurochirurgii, chirurgii plastycznej i rekonstrukcyjnej, neurologii, anestezjologii i reanimacji oraz na oddziałach intensywnej terapii pediatrycznej.

Kandydemia definiowana jako obecność grzybów Candida we krwi, wiąże się z wydłużeniem pobytu w szpitalu, zwiększeniem kosztów leczenia oraz wyższą śmiertelnością, co podkreśla wagę szybkiego i skutecznego leczenia empirycznego. Badania przeprowadzone w Turcji wykazały, że kompleks gatunków C. parapsilosis był zwykle izolowany na drugim miejscu pod względem częstości występowania.

Według wytycznych Infectious Diseases Society of America (IDSA), w leczeniu zakażeń wywołanych przez C. parapsilosis zaleca się rozpoczęcie terapii flukonazolem (BIII) i kontynuowanie leczenia echinokandyną, jeśli uzyskano odpowiedź kliniczną i mikrobiologiczną. Jednak rosnąca oporność na flukonazol wśród szczepów C. parapsilosis stawia klinicystów przed trudnym wyborem terapii empirycznej. Z drugiej strony, echinokandyny wykazują wyższe wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) wobec C. parapsilosis niż wobec innych gatunków Candida. “Chociaż C. parapsilosis wykazuje wyższe wartości MIC dla echinokandyn niż C. albicans, pozostaje klinicznie wrażliwy na te leki, jednak wiąże się ze zwiększonym ryzykiem przetrwałych i nawracających zakażeń u ludzi” – piszą autorzy badania.

Jakie czynniki ryzyka wpływają na oporność na flukonazol?

W badaniu zastosowano rygorystyczne kryteria włączenia i wyłączenia. Uwzględniono tylko pierwszy epizod kandydemii u danego pacjenta, wykluczając kolejne epizody. Dane pacjentów uzyskano z systemu zarządzania informacjami szpitalnymi. Analizowano cechy epidemiologiczne, takie jak płeć, wiek, długość pobytu w szpitalu, stosowanie TPN, leczenie chemioterapią, historia hospitalizacji, procedury inwazyjne, choroby współistniejące, stosowanie antybiotyków w ciągu ostatnich 90 dni, towarzyszące wzrosty mikrobiologiczne oraz leki przeciwgrzybicze stosowane w leczeniu. Pacjentów z liczbą neutrofilów poniżej 500/mm³ uznano za neutropenicznych, a wyleczenie mikrobiologiczne zdefiniowano jako dwa negatywne posiewy krwi w dwa kolejne dni.

Analiza trendów rocznych kandydemii wywołanej przez C. parapsilosis w badanym ośrodku wykazała, że liczba przypadków opornych utrzymywała się na stosunkowo niskim poziomie w początkowych latach, ale wykazała wyraźny wzrost po 2016 roku, osiągając szczyt w 2018 roku. Natomiast liczba przypadków wrażliwych wykazywała większą zmienność, ze znacznym wzrostem odnotowanym w 2006 roku i stopniowym spadkiem w kolejnych latach. Czy ten trend utrzyma się w kolejnych latach? Odpowiedź na to pytanie będzie miała kluczowe znaczenie dla planowania strategii terapeutycznych.

Badacze zidentyfikowali kilka istotnych różnic między grupą przypadków i grupą kontrolną. Pacjenci z kandydemią wywołaną przez szczepy C. parapsilosis oporne na flukonazol byli starsi i częściej mieli podstawowe nowotwory hematologiczne, nowotwory przewodu pokarmowego, choroby sercowo-naczyniowe, przebyli niedawno operacje jamy brzusznej oraz mieli wszczepione urządzenia, takie jak cewniki centralne. Większość pacjentów w obu grupach była przyjęta na oddział (88,6% vs. 85,9%), bez istotnej różnicy w przyjęciach na Oddział Intensywnej Terapii (p = 0,652). Ponadto, częściej byli hospitalizowani w przeszłości. Zakażenia oporne na flukonazol wiązały się ze znacznie niższym wskaźnikiem wyleczenia mikrobiologicznego (81,8% vs 93,1%) i wyższą 28-dniową śmiertelnością (21,5% vs 8,2%) w porównaniu z zakażeniami wrażliwymi.

W analizie jednoczynnikowej, wiek ≥ 66 lat, nadciśnienie tętnicze, nowotwory hematologiczne, nowotwory przewodu pokarmowego, choroby sercowo-naczyniowe, niedawna operacja jamy brzusznej, obecność centralnego cewnika żylnego, całkowite żywienie pozajelitowe, kolostomia i wcześniejsza hospitalizacja były związane z opornością na flukonazol. Jednak w analizie wieloczynnikowej zidentyfikowano cztery niezależne czynniki ryzyka związane z kandydemią wywołaną przez C. parapsilosis oporną na flukonazol: wiek ≥ 66 lat (p = 0,016, OR: 2,342, 95% CI: 1,500–3,660), obecność centralnego cewnika żylnego (p < 0,001, OR: 27,825, 95% CI: 7,150–108,288), całkowite żywienie pozajelitowe (TPN) (p = 0,003, OR: 3,889, 95% CI: 1,590–9,512) oraz kolostomia (p = 0,049, OR: 4,373, 95% CI: 1,008–18,963).

Jakie mechanizmy stoją za tymi zależnościami? Osoby starsze częściej mają ekspozycję na opiekę zdrowotną, urządzenia i choroby współistniejące związane z zakażeniami lekoopornymi. Immunosenescencja również upośledza przeciwgrzybicze mechanizmy obronne gospodarza. W jednym z badań wykazano, że istnieje bliska istotności zależność w wykrywaniu Candida opornej na flukonazol u osób powyżej 65 roku życia.

Choroby sercowo-naczyniowe często wymagają implantów i interwencji, które naruszają barierę skórną, co sprzyja zakażeniom. Strukturalne wady serca i choroby zastawkowe sprzyjają przedostawaniu się Candida do krwiobiegu. Immunomodulacyjne terapie niewydolności serca, takie jak sterydy, mogą również upośledzać eliminację grzybów.

Nadciśnienie tętnicze było rzadsze w grupie opornej na flukonazol. Przyczyna tej rozbieżności nie jest jasna. Może to być związane z niezmierzonymi zmiennymi zakłócającymi lub szerokim kryterium włączenia każdego stopnia nadciśnienia. Wskazane są dodatkowe badania kontrolujące ciężkość nadciśnienia i leczenie.

Nowotwory przewodu pokarmowego były znacznie częstsze w grupie z C. parapsilosis oporną na flukonazol (47,7% vs. 24,7%, OR 2,783). Prawdopodobnie odzwierciedla to wspólne czynniki ryzyka kolonizacji i zakażenia opornymi izolatami. Guzy przewodu pokarmowego powodują przerwanie błony śluzowej, dysfunkcję immunologiczną i translokację mikrobiologiczną, co może predysponować do rozsianej kandydozy. Chemioterapia nasila te efekty, a także bezpośrednio upośledza funkcję neutrofilów, kluczową dla eliminacji grzybów. W badaniu dotyczącym kandydemii u pacjentów z guzami litymi, najczęstsze były guzy przewodu pokarmowego, a C. parapsilosis był główną przyczyną zakażeń grzybiczych u tych pacjentów.

Interesującym odkryciem jest związek między kolostomią a opornością na flukonazol. “Związek ten może być, przynajmniej częściowo, przypisywany podstawowym stanom klinicznym wymagającym kolostomii, takim jak nowotwory przewodu pokarmowego lub inne ciężkie patologie wewnątrzbrzuszne, które często wymagają rozległej interwencji chirurgicznej” – sugerują autorzy badania. Pacjenci ci mogą być narażeni na przedłużoną hospitalizację, stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania i powtarzającą się ekspozycję na środowisko szpitalne, co sprzyja selekcji i utrzymywaniu się opornych szczepów Candida. Ponadto, zmiany w mikrobiocie jelitowej i odporności śluzówkowej związane z kolostomią mogą dodatkowo ułatwiać kolonizację i rozsiew krwiopochodny opornych szczepów.

W badaniu zaobserwowano częstsze stosowanie cewników moczowych w przypadkach opornych na flukonazol (86,4% w porównaniu do 68,2%). Związek między cewnikowaniem moczowym a zakażeniami C. parapsilosis opornymi na flukonazol jest rosnącym problemem w praktyce klinicznej. C. parapsilosis jest dobrze znany ze swojej zdolności do tworzenia biofilmów na urządzeniach medycznych, w tym cewnikach moczowych, i jest często zaangażowany w zakażenia szpitalne, szczególnie wśród pacjentów poddawanych długoterminowemu cewnikowaniu. Manipulacje cewnikiem mogą dodatkowo naruszać bariery śluzówkowe, zwiększając translokację mikrobiologiczną. Co więcej, stosowanie cewnika moczowego było silnie skorelowane ze zwiększonym wskaźnikiem zakażeń opornych na flukonazol, szczególnie wśród pacjentów w stanie krytycznym na oddziałach intensywnej terapii.

Czy oporność modyfikuje strategię terapeutyczną?

Obecność centralnego cewnika żylnego okazała się najsilniejszym niezależnym czynnikiem ryzyka oporności na flukonazol (p < 0,001, OR 27,825, 95% CI 7,150–108,288), co jest zgodne z badaniami z literatury na temat oporności na flukonazol w kandydemii. Zdolność C. parapsilosis do tworzenia biofilmu prawdopodobnie leży u podstaw jego predylekcji do wywoływania zakażeń związanych z cewnikami. Jedno z badań wykazało, że wszyscy pacjenci z zakażeniem krwi wywołanym przez C. parapsilosis mieli dostęp do centralnego cewnika żylnego, a 77,7% izolatów było opornych na flukonazol. Biofilmy mogą stanowić rezerwuar dla rozwoju oporności na leki przeciwgrzybicze. Poza biofilmami, obecność ciała obcego i częsta manipulacja CVC stanowią ognisko zakażenia. Stosowanie CVC prawdopodobnie sprzyja translokacji kolonizatorów jelitowych, takich jak C. parapsilosis, który ma specyficzne adhezyny i wydzielane lipazy promujące przyleganie do śródbłonka i inwazję tkanek.

Stosowanie TPN również okazało się niezależnym predyktorem oporności na flukonazol (p < 0,003, OR 3,889, 95% CI 1,590–9,512). Emulsje lipidowe w TPN zwiększają wzrost Candida i tworzenie biofilmu. TPN zmienia również mikrobiotę jelitową i odporność, zwiększając podatność na rozsianą kandydozę. “Emulsje lipidowe mogą być szczególnie problematyczne. Triglicerydy o średniej długości łańcucha w formułach TPN stanowią preferowane źródło węgla dla gatunków Candida” – zauważają badacze. Ponadto, TPN powoduje atrofię kosmków jelitowych i zaburzenie odporności jelit, co prawdopodobnie zwiększa podatność na translokację Candida.

Pacjenci z C. parapsilosis oporną na flukonazol w badaniu częściej byli hospitalizowani w ciągu ostatnich 3 miesięcy (63,6% vs. 44,7%, p = 0,013, OR 2,164, 95% CI 1,777–3,981). Jest to zgodne ze znanymi związkami między ekspozycją na opiekę zdrowotną, presją kolonizacyjną i zakażeniami lekoopornymi. Przedłużone pobyty w szpitalu umożliwiają większe nabycie Candida, podczas gdy zwiększone stosowanie CVC, antybiotyków, chemioterapii i innych procedur inwazyjnych sprzyja selekcji opornych subpopulacji.

Jakie wnioski płyną z badań i ograniczeń?

Większość izolatów opornych na flukonazol była leczona flukonazolem (61,4%), jednak zaobserwowano zwiększone stosowanie leków drugiego rzutu w porównaniu z grupą wrażliwą. W szczególności, większy odsetek izolatów opornych na flukonazol był leczony echinokandynami (25% vs 18,8%) i liposomalną amfoterycyną B (10,2% vs 7,1%) w porównaniu z izolatami wrażliwymi na flukonazol. Analiza statystyczna nie wykazała istotnych różnic w dystrybucji leków przeciwgrzybiczych między dwiema grupami (p = 0,384, test chi-kwadrat). Częstsze stosowanie echinokandyn w przypadkach C. parapsilosis opornych na flukonazol w porównaniu z przypadkami wrażliwymi na flukonazol prawdopodobnie wiąże się z podejrzeniem oporności na flukonazol u tych pacjentów. Zaktualizowane wytyczne zalecają echinokandyny jako terapię empiryczną pierwszego rzutu dla ciężko chorych pacjentów z podejrzeniem inwazyjnej kandydozy opornej na flukonazol.

Tabela 4 podsumowuje czynniki ryzyka związane ze śmiertelnością w przypadkach kandydemii wywołanej przez C. parapsilosis oporną na flukonazol. W grupie zmarłych częściej występowały podstawowe nowotwory hematologiczne, nowotwory narządów litych i choroby przewodu pokarmowego; jednak różnice te nie osiągnęły istotności statystycznej. Usunięcie centralnych cewników żylnych było uznane za potencjalny czynnik ochronny, ponieważ rzadziej obserwowano je w grupie zmarłych. Jednak obserwacja ta nie miała istotności statystycznej zarówno w analizie jedno-, jak i wieloczynnikowej.

Procedury inwazyjne, w tym stosowanie TPN i cewnika moczowego, nie wykazały istotnych różnic między osobami, które przeżyły, a grupą zmarłych. Analiza jednoczynnikowa zidentyfikowała wyleczenie mikrobiologiczne jako istotnie związane z przeżyciem (p < 0,001). Ponadto, analiza wieloczynnikowa potwierdziła wyleczenie mikrobiologiczne jako niezależny czynnik ochronny przed śmiertelnością (p < 0,001, OR: 0,031, 95% CI: 0,006–0,163). Chociaż kolostomia była obserwowana częściej w grupie osób, które przeżyły, nie zachowała istotności statystycznej ani w analizie jedno-, ani wieloczynnikowej.

W badaniu wykazano, że izolaty oporne na flukonazol były istotnie związane z wyższymi wskaźnikami śmiertelności 28-dniowej (21,5% vs. 8,2%, p = 0,018, OR 3,068, 95% CI 1,217–7,739). Fungemia wywołana przez Candida parapsilosis ma wskaźnik śmiertelności około 25%, co jest niższe w porównaniu z fungemią wywołaną przez Candida albicans. Jednak wskaźnik śmiertelności może znacznie wzrosnąć u pacjentów z nowotworami złośliwymi lub z sercowo-naczyniowymi urządzeniami protetycznymi. Wcześniejsze badanie wykazało 30-dniowy wskaźnik śmiertelności wynoszący 32,4% dla C. parapsilosis. Dodatkowo, badanie przeprowadzone w Japonii zidentyfikowało wynik APACHE II > 25 i zatrzymane sercowo-naczyniowe materiały protetyczne (zastawka protetyczna lub przeszczep) jako istotny czynnik ryzyka śmiertelności w kandydemii wywołanej przez C. parapsilosis oporną na flukonazol.

Badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, jest to jednoośrodkowa analiza retrospektywna, która może nie uchwycić szerszego spektrum pacjentów obserwowanych w innych instytucjach lub regionach. Błąd selekcji mógł wpłynąć na wyniki, ponieważ uwzględniono dane tylko od pacjentów z dostępną dokumentacją medyczną. Ponadto, chociaż zidentyfikowano statystycznie istotne związki, nie można wnioskować o przyczynowości na podstawie tego typu projektu badania. Mogą również istnieć inne zmienne zakłócające, które nie zostały uwzględnione w analizie. Co więcej, ewolucja praktyk klinicznych i diagnostyki w ciągu 22-letniego okresu badania mogła wprowadzić pewną zmienność w danych. Na przykład, kaspofungina została wprowadzona w szpitalu w 2014 roku, co doprowadziło do różnic w podejściach terapeutycznych i praktykach zarządzania intensywną opieką. Co ważne, w grupie C. parapsilosis opornej na flukonazol, większość pacjentów otrzymywała flukonazol mimo oporności organizmu. Ta niezgodność terapeutyczna mogła przyczynić się do niższych wskaźników wyleczenia mikrobiologicznego w tej grupie i może stanowić czynnik zakłócający w ocenie prawdziwego wpływu oporności na wyniki.

Podsumowując, kandydemia wywołana przez C. parapsilosis oporną na flukonazol stanowi istotne wyzwanie dla klinicystów ze względu na związek ze zwiększoną chorobowością i śmiertelnością. Badanie to zidentyfikowało kilka istotnych czynników ryzyka, w tym obecność centralnego cewnika żylnego, konieczność całkowitego żywienia pozajelitowego oraz posiadanie kolostomii. W porównaniu z wcześniejszymi badaniami, to badanie oferuje unikalną perspektywę, obejmując 22-letni okres i zawierając znaczną kohortę pacjentów obejmującą 173 przypadki, co pozwala na solidną i znaczącą analizę. Kolostomia została zidentyfikowana jako potencjalny czynnik ryzyka, co nie było wcześniej podkreślane w literaturze. Związek ten może odzwierciedlać podstawowe stany, takie jak nowotwory przewodu pokarmowego i powtarzające się operacje wewnątrzbrzuszne, które są znane z wpływu na integralność mikrobioty i ekspozycję na środki przeciwdrobnoustrojowe. Wskazane są dalsze badania w celu walidacji tej obserwacji i wyjaśnienia jej implikacji klinicznych. Wyższa śmiertelność obserwowana u pacjentów z zakażeniami opornymi na flukonazol podkreśla znaczenie wyboru skutecznych terapii przeciwgrzybiczych w oparciu o lokalne dane epidemiologiczne i dane dotyczące oporności oraz uwzględnienia indywidualnych czynników ryzyka pacjenta przy podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia.

Podsumowanie

W 22-letnim badaniu retrospektywnym analizowano przypadki kandydemii wywołanej przez szczepy Candida parapsilosis oporne na flukonazol. Candida odpowiada za 10-15% zakażeń szpitalnych, przy czym obserwuje się wzrost znaczenia gatunków nie-albicans. Zidentyfikowano cztery główne niezależne czynniki ryzyka oporności na flukonazol: wiek powyżej 66 lat, obecność centralnego cewnika żylnego, całkowite żywienie pozajelitowe oraz kolostomię. Zakażenia oporne na flukonazol charakteryzowały się niższym wskaźnikiem wyleczenia mikrobiologicznego (81,8% vs 93,1%) i wyższą 28-dniową śmiertelnością (21,5% vs 8,2%) w porównaniu z zakażeniami wrażliwymi. Obecność centralnego cewnika żylnego okazała się najsilniejszym predyktorem oporności. Badanie podkreśliło znaczenie właściwego doboru terapii przeciwgrzybiczej w oparciu o lokalne dane epidemiologiczne i indywidualne czynniki ryzyka pacjenta.