Flukonazol w leczeniu zespołu Cushinga – nowa nadzieja dla pacjentów

Co to jest zespół Cushinga i jak go leczyć?

Zespół Cushinga (CS) to złożone zaburzenie endokrynologiczne charakteryzujące się nadmiernym wydzielaniem kortyzolu, prowadzące do powikłań takich jak insulinooporność z hiperglikemią, osłabienie mięśni (miopatia proksymalna), osteoporoza, choroby sercowo-naczyniowe oraz zaburzenia neuropsychiatryczne. Głównymi przyczynami CS są: guzy przysadki wydzielające ACTH (choroba Cushinga – CD), guzy nadnerczy (adrenalny zespół Cushinga – ACS) lub nieprzysadkowe guzy wydzielające ACTH (ektopowy zespół ACTH – EAS). Nieleczony zespół Cushinga zwiększa śmiertelność 3,8-5 razy w porównaniu do populacji ogólnej. Leczeniem pierwszego wyboru jest chirurgiczne usunięcie guza, jednak w przypadku makrogruczolaków całkowita resekcja może być trudna, prowadząc do nawrotu lub przetrwałej hiperkortyzolemii u około 20-25% pacjentów. Alternatywne metody leczenia obejmują stereotaktyczną radiochirurgię przysadki, która skutecznie kontroluje poziom kortyzolu przez kilka lat, ale niesie za sobą potencjalne działania niepożądane. W przypadku pacjentów z EAS kluczowe jest kontrolowanie hiperkortyzolemii w oczekiwaniu na definitywne leczenie, takie jak operacja. Obustronna adrenalektomia zapewnia natychmiastową kontrolę nad nadmiarem kortyzolu, ale wymaga dożywotniej terapii zastępczej steroidami, co wpływa na jakość życia.

Niektórzy pacjenci nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego z powodu zaawansowanego wieku, osobistych preferencji lub braku jednoznacznej lokalizacji zmiany. W takich przypadkach stosuje się farmakoterapię, która może również być wykorzystana przed interwencją chirurgiczną w celu zmniejszenia powikłań okołooperacyjnych. W leczeniu CS stosowane są różne leki, w tym inhibitory steroidogenezy nadnerczowej, agoniści dopaminy, analogi somatostatyny lub antagoniści receptora glikokortykoidowego. Ketokonazol, imidazolowy lek przeciwgrzybiczny i inhibitor steroidogenezy nadnerczowej, był długo stosowany poza wskazaniami jako lek pierwszego wyboru u pacjentów z CS, którzy nie mogli być poddani operacji. Efektywne dawki wahają się od 200 do 1200 mg dziennie, ale stopniowe zwiększanie dawki może być konieczne ze względu na potencjalne osłabienie hamowania kortyzolu. Jednak w 2013 roku FDA wydała ostrzeżenia dotyczące potencjalnie zagrażającej życiu hepatotoksyczności związanej z ketokonazolem, co ograniczyło jego dostępność w wielu regionach.

Jak działają nowe leki w terapii Cushinga?

Flukonazol, inny lek przeciwgrzybiczy z grupy azoli, badano jako alternatywne leczenie CS. Hamuje on steroidogenezę nadnerczową poprzez szlak CYP450, co potwierdzono w badaniach in vitro na hodowlach ludzkich tkanek kory nadnerczy oraz liniach komórkowych raka nadnerczy. Efekty obserwowano głównie w enzymach 11β-hydroksylazy i 17α-hydroksylazy, które są kluczowe w syntezie kortyzolu. Inne badanie również wykazało, że flukonazol hamuje produkcję glikokortykoidów in vitro w linii komórkowej gruczolaka nadnerczy Y-1. Raporty przypadków udokumentowały również niewydolność nadnerczy u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi leczonych flukonazolem, co sugeruje jego potencjał w leczeniu hiperkortyzolemii. Flukonazol charakteryzuje się małą masą cząsteczkową i niską lipofilnością. Jest minimalnie metabolizowany, z około 80% wydalane w niezmienionej formie w moczu, co przyczynia się do niższej częstości działań niepożądanych, szczególnie uszkodzenia wątroby. W badaniu kohortowym oceniającym ryzyko ostrego uszkodzenia wątroby wśród użytkowników doustnych leków przeciwgrzybiczych, flukonazol wiązał się z niższym względnym ryzykiem w porównaniu do innych leków.

Lewoketokonazol, enancjomer 2S, 4R ketokonazolu, zapewnia zwiększone hamowanie enzymów z większą skutecznością terapeutyczną i mniejszą liczbą działań niepożądanych w porównaniu do ketokonazolu. Głównym wyzwaniem związanym ze stosowaniem lewoketokonazolu w leczeniu CS jest ograniczona liczba danych z randomizowanych badań klinicznych. Do tej pory istnieją tylko dwa badania prospektywne (SONICS i LOGICS) i jeden przegląd systematyczny, które oceniają skuteczność i bezpieczeństwo lewoketokonazolu w tym kontekście.

Jak przeprowadzono analizę retrospektywną pacjentów z CS?

Biorąc pod uwagę, że istniejące dowody na leczenie CS flukonazolem są głównie ograniczone do opisów przypadków, celem niniejszego badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa flukonazolu w pierwszej stosunkowo dużej kohorcie pacjentów z CS. W retrospektywnym badaniu przeanalizowano łącznie 22 pacjentów z CS, w tym 12 przypadków CD, 3 przypadki ACS i 7 przypadków EAS. U pacjentów z objawami cushingoidalnymi wykonano test hamowania 1 mg deksametazonu (LDDST). Jeśli wynik był pozytywny (>1,8 mcg/dL), przeprowadzano dalsze badania. CS diagnozowano na podstawie poziomów 24-h UFC (>trzykrotność górnej granicy normy) oraz 2-dniowego testu LDDST (>1,8 mcg/dL). Po potwierdzeniu biochemicznej diagnozy CS, mierzono poranne poziomy ACTH i kortyzolu, aby rozróżnić między CS zależnym i niezależnym od ACTH. Niskie poziomy ACTH (<5 pg/dL) wraz z podwyższonymi stężeniami kortyzolu (>15 mcg/dL) wskazywały na pochodzenie nadnerczowe, zgodne z CS niezależnym od ACTH. W takich przypadkach wykonywano tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny w celu oceny mas nadnerczowych. Jeśli poziomy ACTH były większe niż 5 pg/dL, podejrzewano CS zależny od ACTH. W celu identyfikacji źródła nadmiernego wydzielania ACTH – CD lub EAS – przeprowadzano dalsze testy diagnostyczne.

Flukonazol podawano doustnie w dawkach od 112,5 do 450 mg dziennie, z czasem trwania leczenia od 2 tygodni do ponad 5 lat. Kryteria włączenia obejmowały potwierdzoną diagnozę CS (nowo zdiagnozowaną, przetrwałą lub nawrotową) oraz historię leczenia flukonazolem. Kryteria wykluczenia obejmowały pacjentów, którzy nie byli regularnie obserwowani po leczeniu flukonazolem lub którym brakowało kompletnych danych 24-h UFC zarówno przed, jak i po leczeniu flukonazolem. Poziomy kortyzolu w moczu (24-h UFC) monitorowano co 1-3 miesiące po rozpoczęciu leczenia flukonazolem. Do oceny skuteczności leczenia wykorzystano średnie wartości z dwóch pomiarów 24-h UFC (pierwszego i drugiego punktu danych w ciągu pierwszych 4 miesięcy). Do oceny bezpieczeństwa wątrobowego porównano maksymalny poziom ALT zarejestrowany w ciągu 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia flukonazolem z wartością wyjściową.

Czy flukonazol skutecznie obniża poziom UFC?

Charakterystyka wyjściowa pacjentów nie wykazała istotnych różnic między etiologiami CS pod względem wieku, płci czy historii cukrzycy. Poziomy kortyzolu, ACTH i 24-h UFC były znacząco wyższe w grupie EAS w momencie diagnozy. BMI było znacząco niższe w grupie EAS w porównaniu do innych grup. Spożycie alkoholu i historia przewlekłego zapalenia wątroby, będące częstymi przyczynami uszkodzenia wątroby na Tajwanie, nie wykazały istotnych różnic między grupami. W odniesieniu do historii chirurgicznej, ośmiu pacjentów (66,7%) w grupie CD przeszło operację przysadki, podczas gdy żaden pacjent w grupie ACS nie miał historii operacji. W grupie EAS, dwóch pacjentów (28,6%) przeszło operację.

Wyniki wykazały znaczące obniżenie poziomów 24-h UFC we wszystkich grupach po leczeniu flukonazolem: z 717,6±1219,4 do 184,1±171,8 μg/dzień u wszystkich pacjentów (p=0,035), z 443,1±391,5 do 132,0±117,3 μg/dzień w grupie CD (p=0,009), z 139,2±95,7 do 53,3±30,8 μg/dzień w grupie ACS (p=0,243) oraz z 1436,0±2000,0 do 321,9±198,8 μg/dzień w grupie EAS (p=0,147). Procentowy spadek poziomów 24-h UFC po leczeniu wynosił: 39,2%±48,2% u wszystkich pacjentów, 50,2%±37,4% w grupie CD, 55,8%±27,3% w grupie ACS i 13,1%±64,4% w grupie EAS.

Normalizację poziomów 24-h UFC (zakres referencyjny 20-80 μg/dzień) zaobserwowano u sześciu pacjentów (27,3%) w trzech grupach: czterech pacjentów (33,3%) w grupie CD, dwóch pacjentów (66,7%) w grupie ACS i żadnego pacjenta w grupie EAS (p=0,074). Dodatkowo, u 10 pacjentów (45,5%) poziom 24-h UFC spadł poniżej 1,5-krotności górnej granicy normy (p=0,040). W tym badaniu 10 pacjentów (45,5%) otrzymywało leczenie flukonazolem przez ponad 1 rok. Wśród nich, u pięciu pacjentów (50,0%) wystąpił nawrót hiperkortyzolemii, z poziomami 24-h UFC przekraczającymi 1,5-krotność górnej granicy normy w ciągu 3-12 miesięcy po leczeniu flukonazolem.

W ocenie bezpieczeństwa wątrobowego, w porównaniu do wartości wyjściowych, ALT wzrosło z 38,5±28,4 do 56,5±47,8 U/L u wszystkich pacjentów (p=0,090) oraz z 42,4±32,6 do 76,7±54,3 U/L w grupie CD (p=0,047). Po leczeniu flukonazolem, u 12 pacjentów (54,5%) poziom ALT przekroczył górną granicę normy, a u 4 pacjentów (18,2%) poziom ALT był ponad trzykrotnie wyższy od górnej granicy normy.

Jak flukonazol ma się do innych dostępnych terapii?

Flukonazol może być podawany dożylnie lub doustnie. Kilka raportów przypadków podkreśla jego skuteczność i bezpieczeństwo: Teng Chai i wsp. opisali skuteczne długoterminowe leczenie nawrotowej choroby Cushinga u 50-letniej kobiety przy użyciu flukonazolu z kabergoliną, co skutkowało znaczną poprawą kliniczną i biochemiczną bez działań niepożądanych. Zhao i wsp. donoszą, że flukonazol znormalizował poziom kortyzolu przed operacją u 48-letniej kobiety z CD i płucną infekcją kryptokokową. W innym przypadku, flukonazol z niską dawką metyraponu znormalizował poziom kortyzolu przez 6 miesięcy u 61-letniej kobiety z nawrotową CD przed radioterapią. Riedl i wsp. wykazali skuteczność i bezpieczeństwo flukonazolu u 83-letniej kobiety z CS z powodu raka kory nadnerczy. Canteros i wsp. opisali skuteczną redukcję kortyzolu z łagodnymi działaniami niepożądanymi po zastosowaniu flukonazolu u 39-letniej kobiety z EAS, umożliwiając skuteczną obustronną adrenalektomię. U 80-letniej kobiety z CS o nieznanym pochodzeniu również wykazano skuteczną kontrolę kortyzolu flukonazolem. Dwa z tych sześciu przypadków cierpiały na dysfunkcję wątroby przy dawkach flukonazolu powyżej 400 mg/dziennie; jednak poziomy enzymów wątrobowych wróciły do normy po zmniejszeniu dawki.

W pięciu badaniach obejmujących 310 pacjentów z CS leczonych średnią dawką 673,9 mg/dzień ketokonazolu przez średnio 12,6 miesiąca, normalizację wolnego kortyzolu w moczu osiągnięto u 64,3% pacjentów. Jednak 23% początkowo reagujących pacjentów ostatecznie utraciło kontrolę biochemiczną. Inne retrospektywne badanie 200 pacjentów z CD otrzymujących ketokonazol w średniej dawce 600 mg/dzień wykazało, że 64,7% pacjentów leczonych przez ponad 2 lata osiągnęło normalizację UFC, podczas gdy u 15,4% wystąpił nawrót lub “ucieczka” spod kontroli kortyzolu. W naszym badaniu 10 pacjentów (45,5%) otrzymywało leczenie flukonazolem przez ponad 1 rok, z czego 5 pacjentów (50%) wykazało poziomy 24-h UFC nieprzekraczające 1,5-krotności górnej granicy normy w ciągu następnych 3-12 miesięcy (pod kontrolą bez ucieczki). Długoterminowa kontrola hiperkortyzolemii flukonazolem wydaje się być mniej skuteczna niż ketokonazolem. Jednak może to wynikać z małej wielkości próby w naszym badaniu.

Ostatnie badania sugerują, że lewoketokonazol wykazuje dobrą skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu CS. Jednak nie przeprowadzono bezpośrednich badań porównujących ketokonazol, lewoketokonazol i flukonazol. Dlatego dalsze badania kliniczne są uzasadnione, aby zapewnić jaśniejszy wgląd w porównawczą skuteczność i bezpieczeństwo tych opcji terapeutycznych w CS.

Jakie wnioski można wyciągnąć z analizy leczenia flukonazolem?

Ograniczenia tego badania obejmują jego retrospektywny charakter, brak grup porównawczych oraz małe próbki w grupach ACS i EAS. Ponadto pacjenci byli leczeni przez różnych lekarzy, bez standaryzowanych protokołów obserwacji, co utrudniało zbieranie i analizę niektórych danych. Heterogeniczność schematów dawkowania również stanowiła wyzwanie w ocenie zależności dawka-odpowiedź. Ponadto, związek między czasem i dawkami innych leków (etomidat, pasireotyd i metyrapon) a ich wpływem na wyniki laboratoryjne jest trudny do analizy ze względu na ograniczoną liczbę przypadków. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w zmianach poziomu ACTH przed i po leczeniu flukonazolem między trzema grupami. Może to być ograniczeniem, ponieważ monitorowaliśmy tylko pierwszy i drugi pomiar ACTH po leczeniu flukonazolem. Dalsze badania z dłuższym monitorowaniem poziomów ACTH mogą być konieczne. Okres obserwacji badania wynosił około 5,5 roku, ale dalsze badania są konieczne, aby potwierdzić długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo leczenia flukonazolem w CS.

Badanie to wykazuje, że flukonazol jest skuteczny w leczeniu pacjentów z CS, co potwierdza znaczne zmniejszenie poziomów 24-h UFC. Ponadto flukonazol był ogólnie dobrze tolerowany, z minimalnym ryzykiem uszkodzenia wątroby, co sugeruje, że może być skuteczną i bezpieczną opcją w leczeniu hiperkortyzolemii w CS.

Podsumowanie

Zespół Cushinga to złożone zaburzenie endokrynologiczne charakteryzujące się nadmiernym wydzielaniem kortyzolu, prowadzące do poważnych powikłań metabolicznych, mięśniowo-szkieletowych i sercowo-naczyniowych. Choć leczeniem pierwszego wyboru pozostaje chirurgiczne usunięcie guza, u znacznej części pacjentów dochodzi do nawrotu lub przetrwałej hiperkortyzolemii, co wymaga zastosowania farmakoterapii. W obliczu ograniczonej dostępności ketokonazolu z powodu ryzyka hepatotoksyczności, flukonazol staje się obiecującą alternatywą terapeutyczną.

Retrospektywna analiza 22 pacjentów z zespołem Cushinga różnej etiologii wykazała, że flukonazol w dawkach 112,5-450 mg dziennie skutecznie obniża poziomy kortyzolu w moczu. Badanie udokumentowało znaczące zmniejszenie stężenia 24-godzinnego wolnego kortyzolu w moczu we wszystkich grupach pacjentów, przy czym normalizację parametrów biochemicznych osiągnięto u ponad jednej czwartej chorych. Szczególnie dobrą odpowiedź zaobserwowano u pacjentów z chorobą Cushinga i nadnerczowym zespołem Cushinga.

Profil bezpieczeństwa flukonazolu okazał się korzystniejszy w porównaniu do ketokonazolu. Lek charakteryzuje się minimalnym metabolizmem wątrobowym, co przekłada się na niższe ryzyko hepatotoksyczności. Chociaż u części pacjentów obserwowano wzrost aktywności enzymów wątrobowych, przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby były rzadkie i ustępowały po redukcji dawki. Długoterminowa skuteczność flukonazolu wymaga dalszych badań, ponieważ u połowy pacjentów leczonych dłużej niż rok doszło do nawrotu hiperkortyzolemii.

Flukonazol stanowi wartościową opcję terapeutyczną w leczeniu zespołu Cushinga, szczególnie u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego lub wymagają kontroli hiperkortyzolemii przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Jego korzystny profil bezpieczeństwa i dostępność zarówno w postaci doustnej, jak i dożylnej, czynią go praktyczną alternatywą dla ketokonazolu w farmakologicznym leczeniu nadmiaru kortyzolu.